Opracowanie naukowe nt. SEMD

Autor: dr Michał Ordak

 

Podłoże genetyczne SEMD

Dysplazje kręgowo-nasadowo-przynasadowe (ang. spondylo-epi-metaphyseal dysplasias, SEMD) stanowią niejednorodną grupę ponad 20 jednostek chorobowych, cechujących się różnymi mechanizmami dziedziczenia (tabela 1). W ostatnich latach wykonano szereg badań genetycznych dotyczących poszczególnych typów dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych, jednak w dalszym ciągu molekularne podłoże wielu z nich pozostaje nieznane. Do najczęściej występujących typów dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych zaliczamy:

– pseudoachondroplazję

– typ Strudwick

– mukopolisacharydozę typu IV (typ A oraz typ B)

Do głównych genów kodujących białka, odgrywających ważną rolę w patogenezie dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych należą:

a) oligomeryczne białko substancji podstawowej chrząstki (ang. cartilage oligomeric matrix protein, COMP) – jest ono istotnym białkiem niezbędnym do prawidłowego rozwoju układu kostno-stawowego, jak również biochemicznym markerem choroby zwyrodnieniowej stawów. Badania przeprowadzane w laboratoriach opierają się na analizie sekwencji kodującej genu COMP (eksony 10-16). Typem SEMD który charakteryzuje się wystąpieniem mutacji w genie COMP jest pseudoachondroplazja.

b) kolagen typu II, alfa 1 (ang. Collagen, type II, alpha 1, COL2A1) – gen COL2A1 jest niezbędny do prawidłowego rozwoju kości i tkanki łącznej. Mutacje punktowe w genie COL2A1 przyczyniają się do zmian struktury kodowanego białka kolagenu typu II. Skutkuje to powstaniem wrodzonych zaburzeń rozwoju układu kostnego.

c) sulfataza siarczanu 6-N-acetylogalaktozoaminy (ang. galactosamine (N-acetyl)-6-sulfatase, GALNS) – w grupie osób chorych na mukopolisacharydozę (IVA, IVB) brakuje enzymu który odpowiada za rozpad mukopolisacharydów. Ich nadmiar prowadzi do niszczenia komórek. Odbija się to w znaczącym stopniu na m.in. rozwoju układu kostnego.

d) beta-galaktozydaza (ang. beta-galactosidase, GLBI) – osoby z mukopolisacharydozą typu IV B nie produkują wystarczającej ilości tego enzymu, który także odpowiada za rozkład mukopolisacharydów.

Z innych genów kodujących białka, które odgrywają ważną rolę w patogenezie rzadziej występujących dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych należą m.in.:  dymeklina (ang. Dymeclin, DYM), matrilina 3 (ang. matrilin-3, MATN3), kinaza 3 czynnika inicjacji translacji u eukaryotów 2a (ang. eukaryotic translation initiation factor-2a kinase 3, EIF2AK3), syntaza 3’- fosfoadenozyno 5’- fosfosiarczanowa 2 (ang. 3´-fosfoadenosin 5´-fosfosulfát syntáza 2, PAPSS2).

W poniższej tabeli przedstawiono informacje na temat podłoża genetycznego poszczególnych typów dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych.

Typ SEMD Dziedziczenie Locus Gen Piśmiennictwo
Pseudoachondroplazja AD 19p13.1 COMP 1, 2
Strudwick AD 12q13 COL2A1 3, 4,
Mukopolisacharydoza IVA, Syndrom Morquio AR 16q24.3 GALNS 5, 6
Mukopolisacharydoza IVB, Syndrom Morquio AR 3p21.33 GLBI 7, 8, 9
Dyggve-Melchior Clausem AR 18q12 DYM 10, 11
Dysplazja Smith-McCort AR 18q12 DYM 12, 13
SEMD z wiotkością stawów AR 14, 15
SEMD z wielokrotnymi zwichnięciami (typ Hall) AD 16, 17, 18
Dysplazja Sponastrime AR 18, 19
Dysplazja metatropowa AD/AR? 20, 21, 22
Opsismodysplasia AR INPPL1 23, 24
Missouri AD 11q22.3 MMPI 3 25
Zespół Wolcott-Rallison AR 2p12 EIF2AK3 26, 27
Matrilin AR 2p23 MATN3 28
Schimke (immunokostna dysplazja) AR 2q34 SMARCAL I 29, 30
Typ Pakistani AR 10q22 PAPSS2 31, 32
Typ Omani AR 10q22.1 CHST3 33, 34
Dysplazja dyssegmentalna, Silverman-Handmaker AR 1p36.1 Perlecan 35, 36
Dysplazja dyssegmentalna Rolland-Desbuquois AR 37, 38
Handigodu AD? 39, 40
Maroteaux (pseudo Morquio typ II) AD TRPV4 41, 42
Irapa (SEMDIT) AR 43
Shohat, nazywany również jako typ Iraki AR? 44, 45
Typ krótkich kończyn-nieprawidłowego wapnienia AR DDR2 46, 47

Tabela 1. Podłoże genetyczne poszczególnych typów SEMD (AD – autosomalne dominujące, AR – autosomalne recesywne)

Objawy kliniczne dysplazji kręgowo – nasadowo – przynasadowych

Do głównych objawów klinicznych dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych zalicza się zmiany obejmujące kręgosłup, nasady oraz przynasady kości długich. Zależą one od typu występującej dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowej. Najważniejszym elementem pozwalającym na sklasyfikowanie badanej osoby jest dokładna oraz szczegółowa dokumentacja radiologiczna. Bardzo często związane jest to z występowaniem wielu trudności diagnostycznych. Pierwszym krokiem w klasyfikacji tychże dysplazji powinien być szczegółowy opis występujących zmian kostnych. Spośród poszczególnych typów omawianych dysplazji SEMD, część z nich charakteryzuje się typowymi, powszechnie znanymi cechami klinicznymi i radiologicznymi, jak np. w pseudoachondroplazji, której rozpowszechnienie wynosi 1:30000. W obrazie klinicznym mamy do czynienia z krótkokończynową karłowatością, pogłębioną lordozą lędźwiową, zaburzeniem osi stawów kolanowych, czy też np. wzrostem zakresu ruchów w stawach (wyj. łokciowe). Nie stwierdza się dysmorfii twarzy. W porównaniu do achondroplazji/hypochondroplazji zwyrodnienie stawów rozwija się później.

W kolejnej tabeli (tabela 2) przedstawiono obraz kliniczny oraz radiologiczny pozostałych typów dysplazji kręgowo-nasadowo-przynasadowych.

Typ SEMD Cechy kliniczne Obraz radiologiczny
Pseudoachondroplazja Prawidłowy wzrost przy urodzeniu (do 2-4 roku życia)

Skrócenie rąk, stóp

Hiperlordoza

Zaburzenie osi stawów kolanowych

Wczesna osteoporoza

Spłaszczenie trzonów kręgów, mała głowa kości udowej, nieregularna panewka, boczne skrzywienie kręgosłupa, wczesne zmiany zwyrodnieniowe stawów
Strudwick Skrócenie kończyn i tułowia, rozszczep podniebienia, mała klatka piersiowa, wypukły brzuch, krótkowzroczność, osłabiony słuch, spłaszczenie twarzy, koślawe/szpotawe kolana, lordoza lędźwiowa, chód kaczkowaty Zmiany typowe pojawiające się w wieku 4 lat: cętkowany podział przynasad kości długich, nakrapiane zwapnienia, opóźnienie kostnienia głowy nasady kości udowej, deformujące stawy rzekome w niektórych podzielonych przynasadach, kifoskolioza, kifoza szyjna,  obustronna szpotawość bioder
Pozostałe cechy: platyspondylia, anisospondylia, nieobecne przy urodzeniu skostnienia nasad w kolanie i brak kostnienia gałęzi kości łonowej, stropy panewek stawów biodrowych znajdują się w pozycji poziomej, owalny kształt trzonów kręgów w niemowlęctwie, zaś w wieku dziecięcym gruszkowate, mała klatka piersiowa z krótkimi żebrami
Mukopolisacharydoza IVA, Syndrom Morquio Zmętnienie rogówki, zaćma, skrócenie szyi i tułowia, jednostronna głuchota, grube rysy twarzy, wada zastawki serca, nadmierne wydalanie siarczanu keratanu, garb lędźwiowy, koślawość kończyn dolnych, deformacje klatki piersiowej Małe i nieregularne kości nadgarstka, spłaszczenie głowy kości udowej, zniekształcone stopy
Mukopolisacharydoza IVB, Syndrom Morquio
Dyggve-Melchior Clausen Krótki tułów, wystający mostek, mikrocefalia, Upośledzenie umysłowe Zaburzenia w obrębie miednicy i stawów krzyżowo-biodrowych

Podwójne garby kręgowe

Dysplazja Smith-McCort Grube rysy twarzy, krótka szyja, skrócenie kończyn, w przeciwieństwie do zespołu Dyggve-Melcioro Clausena brak upośledzenia umysłowego Zaburzenia w obrębie miednicy i stawów krzyżowo-biodrowych

Podwójne garby kręgowe

SEMD z wiotkością stawów Wiotkość stawów, nadmierna ich ruchliwość, kifoskolioza, deformacja łokci, stóp, rozszczep podniebienia, twarz owalna, wyłupiaste oczy Opóźniony wiek kostny, dwuwypukłe trzony kręgowe, hipoplazja kości twarzy, poszerzenie przynasad kości, wydłużenie kości krzyżowej oraz ogonowej
SEMD z wielokrotnymi przemieszczeniami (typ Hall) Wielokrotne przemieszczenia, kolana koślawe, łagodna skolioza Łagodna platyspondylia, nieregularne przynasady, ognisko sklerotyczne, opóźniony wiek kostny
Dysplazja Sponastrime Kifoskolioza, lordoza lędźwiowa, krótkie kończyny, zarysowania twarzy, upośledzenie umysłowe Prążkowanie przynasad, dwuwklęsłe kręgi
Dysplazja metatropowa Wąska klatka piersiowa, kifoskolioza, krótki tułów w stosunku do rąk i nóg Kości w kształcie hantli, platyspondylia, spłaszczenie trzonów kręgowych
Opsismodysplazja Duże ciemiączko, rizomeliczna mikromelia, hipotonia, skrócone kończyny, nieprawidłowości twarzy, wąska klatka piersiowa, duża głowa Opóźniony wiek kostny, nieprawidłowości twarzoczaszki, ciężka platyspondylia, skrócenie kości śródręcza
Missouri Skrócenie kończyn dolnych, szpotawe kolana,
Zespół Wolcott-Rallison Cukrzyca, upośledzenie umysłowe, osteopenia, zaburzenia czynności wątroby oraz nerek, niedoczynność tarczycy
Matrilin Wczesny początek karłowatości, lordoza lędźwiowa, bóle stawu biodrowego Szerokie przynasady z ostrymi bocznymi krawędziami

Rwa kulszowa

Schimke (immunokostna dysplazja) Niewydolność nerek

Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia układu odpornościowego

Przebrawienia w postaci plamek

Lordoza, spłaszczenie trzonów kręgów
Typ Pakistani Brachdaktylia, kifoskolioza, zaburzenia chodu, powiększone stawy kolanowe Opóźniony wiek kostny, platyspondylia, skrócenie kończyn dolnych
Typ Omani Kifoskolioza, zapalenia stawów, brachdaktylia, kolana koślawe, Fuzja kręgów, małe nasady, zwężenie przestrzeni międzykręgowej, osteoartropatia
Dysplazja dyssegmentalna, Silverman-Handmaker type Wąska klatka piersiowa

przepuklina mózgowa, wady rozwojowe kości potylicznej

Zaburzenia w obrębie kości biodrowej, anizospondyloza,
Dysplazja dyssegmentalna Rolland-Desbuquois Rozszczep podniebienia, wodogłowie, krótkie kończyny, płaska twarz, wąska klatka piersiowa Kości udowe w kształcie hantli

Złamanie kręgów

Handigodu Obrzęk stawu biodrowego oraz kolanowego, deformacje kończyn
Maroteaux (pseudo Morquio typ II) Krótkie i grube ręce, szpotawe kolana, brachdaktylia Platyspondylia, zaburzenia w obrębie miednicy
Irapa (SEMDIT) Skrócenie kości śródstopia, zaburzenia chodu Opóźniony wiek kostny

Fuzja kości haczykowatej-główkowatej

Shohat, nazywany również jako typ Iraqi Hepatosplenomegalia, krótka szyja, rozdęty brzuch, lordoza ledźwiowa, kolana szpotawe Opóźniony wiek kostny,

platyspondylia

Short limbehand type or short limbeabnormal calcification type Krótkie kończyny, wąska klatka piersiowa, brachdakylia Kości w kształcie hantli

Punktowane zwapnienia (nasad, tchawicy, oskrzeli)

Tabela 2. Obraz kliniczny oraz radiologiczny poszczególnych typów SEMD [1-49].

Przydatne linki

  1. http://chorobyrzadkie.pl/ – Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę i Choroby Rzadkie
  2. http://www.gen.org.pl/index.php?option=com_content&task=view&id=120&Itemid=131 – Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi

Przykładowe linki dotyczące możliwości wykonania badań laboratoryjnych:

  1. http://www.genesis.pl/oferta-badan-genetycznych/pokaz/437 – pseudoachondroplazja
  2. http://www.medgen.pl/ortopedia – Typ Strudwick
  3. http://www.genomed.pl/index.php/pl/badania-genetyczne/lista badan/mukopolisacharydoza – Mukopolisacharydoza IVA, IVB

Piśmiennictwo

  1. Briggs MD, Hoffman SM, King LM et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nature Genetics 1995; 10:330–336.
  2. Briggs MD, Wright MJ. Pseudoachondroplasia. In:Pagon RA,Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews 2015.
  3. Tiller GE, Polumbo PA, Weis MA et al. Dominant mutations in the type II collagen gene, COL2A1, produce spondyloepimetaphyseal dysplasia, Strudwick type. Nature Genetics 1995, 11:87–89.
  4. Merrick B, Calder A, Wakeling E. Dysspondyloenchondromatosis (DSC) associated with COL2A1 mutation: Clinical and radiological overlap with spondyloepimetaphyseal dysplasia-Strudwick type (SEMD-S). Americal Journal of Medical Genetics Part A 2015, 167A(12): 3103-3107.
  5. Tomatsu S, Fukuda S, Yamagishi A et al. Mucopolysaccharidosis IVA: four new exonic mutations in patients with N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase deficiency. American Journal of Human Genetics 1996, 58:950–962.
  6. Regier DS, Oetgen M, Tanpaiboon P. Mucopolysaccharidosis type IVA. In:Pagon RA,Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews 2013.
  7. Oshima A, Yoshida K, Shimmoto M et al. Human beta-galactosidase gene mutations in Morquio B disease. American Journal of Human Genetics 1991, 49:1091–1093.
  8. 8. Sheth JJ, Sheth FJ, Bhattacharya R. Morquio-B syndrome (MPS-IV B) associated with beta-galactosidase deficiency in two siblings. Indian Journal of Pediatrics 2002, 69(1):109-111.
  9. 9. Caciotti A, Garman SC, Rivera-Colón Y, Procopio E, Catarzi S, Ferri L, Guido C, Martelli P, Parini R, Antuzzi D, Battini R, Sibilio M, Simonati A, Fontana E,Salviati A, Akinci G, Cereda C, Dionisi-Vici C, Deodato F, d’Amico A, d’Azzo A, Bertini E, Filocamo M, Scarpa M, di Rocco M, Tifft CJ, Ciani F, Gasperini S,Pasquini E, Guerrini R, Donati MA, Morrone A. GM1 gangliosidosis and Morquio B disease: an update on genetic alterations and clinical findings. Biochimica et Biophysica Acta 2011, 1812(7):782-790.
  10. El Ghouzzi V, Dagoneau N, Kinning E et al. Mutations in a novel gene dymeclin (FLJ20071) are responsible for Dyggve-Melchior-Clausen syndrome. Human Molecular Genetics 2003, 12:357–364
  11. Gupta V, Kohli A, Dewan V. Dyggve melchior clausen syndrome. Indian Pediatrics, 2010, 47(11):973-975.
  12. Dupuis N, Lebon S, Kumar M, Drunat S, Graul-Neumann LM, Gressens P, El Ghouzzi V. A novel RAB33B mutation in Smith-McCort dysplasia. Human Mutation 2013, 34(2):283-286.
  13. Bayrak IK, Nural MS, Diren HB. Dyggve-Melchior-Clausen syndrome without mental retardation (Smith-McCort dysplasia). Diagnostic and Interventional Radiology 2005, 11(3):163-165.
  14. Beighton P, Kozlowski K. Spondylo-epi-metaphyseal dysplasia with joint laxity and severe, progressive kyphoscoliosis. Skeletal Radiology 1980, 5:205–212.
  15. Beighton P, Gericke G, Kozlowski K, Grobler L. The manifestations and natural history of spondylo-epi-metaphyseal dysplasia with joint laxity. Clinical Genetics 1984, 26(4):308-317.
  16. Hall CM, Elcioglu NH, Shaw DG. A distinct form of spondyloepimetaphyseal dysplasia with multiple dislocations. Journal of Medical Genetics 1998, 35:566–572.
  17. Rossi M, De Brasi D, Hall CM, Battagliese A, Melis D, Sebastio G, Andria G. A new familial case of spondylo epi-metaphyseal dysplasia with multiple dislocations Hall type (leptodactylic form). Clinical Dysmorphology 2005, 14(1):13-18.
  18. Sulko J, Kozlowski K. Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, leptodactylic or Hall type: report of a case with normal face and literature review. Journal of Pediatric Orthopaedics 2008, 17(6):323-327.
  19. Fanconi S, Issler C, Giedion A, Prader A. The sponastrime dysplasia: familial short-limb dwarfism with saddle nose, spinal alterations and metaphyseal striation. Report of 4 siblings. Helvetica Paediatrica Acta 1983, 38:267–280.
  20. Beck M, Roubicek M, Rogers JG et al. Heterogeneity of metatropic dysplasia. European Journal of Pediatrics 1983, 140:231–237.
  21. Akhter S, Rahman S, Momen M, Karim M, Kawser C.  Metatropic dysplasia in children. Mymensingh Medical Journal 2008, 17(1):93-97.
  22. Ganguly D, Patra VS, Ghosh A. Metatropic dysplasia. Indian Journal of Pediatrics 2008, 75(1):84.
  23. Cormier-Daire, Delezoide AL, Philip N et al. Clinical, radiological, and chondro-osseous findings in opsismodysplasia: survey of a series of 12 unreported cases. Journal of Medical Genetics 2003, 40: 195–200.
  24. Feist C, Holden P, Fitzgerald J. Novel compound heterozygous mutations in inositol polyphosphate phosphatase-like 1 in a family with severeopsismodysplasia. Clinical Dysmorphology 2016, 25(4):152-155.
  25. Kennedy AM, Inada M, Krane SM et al. MMP13 mutation causes spondyloepimetaphyseal dysplasia, Missouri type (SEMD(MO)). The Journal of Clinical Investigation 2005, 115:2832–2842.
  26. Delepine M, Nicolino M, Barrett T et al. EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2-alpha kinase 3, is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome. Nature Genetics 2000, 25:406–409.
  27. Gürbüz F, Yüksel B, Topaloğlu AK. Wolcott-Rallison syndrome with novel EIF2AK3 gene mutation. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 2016, Epub ahead of print.
  28. Borochowitz ZU, Scheffer D, Adir V et al. Spondylo-epi-metaphyseal dysplasia (SEMD) matrilin 3 type: homozygote matrilin 3 mutation in a novel form of SEMD. Journal of Medical Genetics 2004, 41:366–372.
  29. Boerkoel CF, Takashima H, John J et al. Mutant chromatin remodeling protein 30. SMARCAL1 causes Schimke immuno-osseous dysplasia. Nature Genetics 2002, 30:215–220.
  30. Morimoto M,Lewis DB,Lücke T, Boerkoel CF. Schimke Immunoosseous Dysplasia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews 2016
  31. Ul Haque MF, King LM, Krakow D et al. Mutations in orthologous genes in human spondyloepimetaphyseal dysplasia and the brachymorphic mouse. Nature Genetics 1998, 20:157–162.
  32. Tüysüz B, Yılmaz S, Gül E, Kolb L, Bilguvar K, Evliyaoğlu O, Günel M. Spondyloepimetaphyseal dysplasia Pakistani type: expansion of the phenotype. American Journal of Medical Genetics Part A 2013, 161A(6):1300-1308.
  33. Rajab A, Kunze J, Mundlos S. Spondyloepiphyseal dysplasia Omani type: a new recessive type of SED with progressive spinal involvement. American Journal of Medical Genetics. Part A 2004; 126:413–419.
  34. van Roij MH, Mizumoto S, Yamada S, Morgan T, Tan-Sindhunata MB, Meijers-Heijboer H, Verbeke JI, Markie D, Sugahara K, Robertson SP. Spondyloepiphyseal dysplasia, Omani type: further definition of the phenotype. American Journal of Medical Genetics Part A 2008, 146A(18):2376-2384.
  35. Handmaker SD, Robinson LD, Campbell JA et al. Dyssegmental dwarfism: a new syndrome of lethal dwarfism. Birth Defects Original Article Series 1977; XIII: 79–90.
  36. Ladhani NN, Chitayat D, Nezarati MM, Laureane MC, Keating S, Silver RJ, Unger S, Velsher L, Sirkin W, Toi A, Glanc P. Dyssegmental dysplasia, Silverman-Handmaker type: prenatal ultrasound findings and molecular analysis. Prenatal Diagnosis 2013, 33(11):1039-1043.
  37. Rolland JC, Laugier J, Grenier B, Desbuquois G. Nanisme chondrodystrophique et division palatine chez un nouveau-ne. Annales de Pediatrie 1972, 19:139.
  38. Sonoda T. Dwarfism, dyssegmental, Rolland-Desbuquois type. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu 2001, 33:576-577.
  39. Agarwal SS, Phadke SR, Phadke RV et al. Handigodu disease: a radiological study. A new variety of spondyloepi(meta)physeal dysplasia of the autosomal dominant type. Skeletal Radiology 1994, 23:611–619.
  40. Siddesh ND, Shah H, Joseph B. The fate of the hip in spondylo-epi-metaphyseal dysplasia: clinical and radiological evaluation of adults with SEMD Handigodu type. Skeletal Radiology 2012, 41(8):939-945.
  41. Doman AN, Maroteaux P, Lyne ED. Spondyloepiphyseal dysplasia of Maroteaux. The Journal of Bone and Joint Surgery 1990, 72A:1364–1369.
  42. Sag SO,Gorukmez O,Topak A, Gorukmez O, Ture M, Sahinturk S, Gulten T, Yakut T. A novel mutation in NPR2 gene in a patient with acrosomelic dysplasia, maroteaux type. Journal of genetic counseling 2015, 26(2):219-225.
  43. Arias S, Mota M, Pinto-Cisternas. Irapa Type spondylo-epiphyso-metaphyseal osteochondrodysplasia. New type of dwarfism with short spine and metatarsals. La Nouvelle Presse Me´dicale 1976, 5:319–323.
  44. Shohat M, Lachman R, Carmi R et al. New form of spondyloepimetaphyseal dysplasia (SEMD) in Jewish family of Iraqi origin. American Journal of Medical Genetics 1993, 46:358–362.
  45. Figuera LE, Ramírez-Dueñas ML, Gallegos-Arreola MP, Cantú JM. Spondyloepimetaphyseal dysplasia (SEMD) Shohat type. American Journal of Medical Genetics 1994, 51(3):213-215.
  46. Borochowitz Z, Langer LO, Gruber He et al. Spondylo-meta-epiphyseal dysplasia (SMED), short limb-hand type: a congenital familial skeletal dysplasia with distinctive features and histopathology. American Journal of Medical Genetics 1993, 45:320–326.
  47. Mansouri M, Kayserili H, Elalaoui SC, Nishimura G, Iida A, Lyahyai J, Miyake N, Matsumoto N, Sefiani A, Ikegawa S. Novel DDR2 mutation identified by whole exome sequencing in a Moroccan patient with spondylo-meta-epiphyseal dysplasia, short limb-abnormal calcification type. American Journal of Medical Genetics Part A 2016, 170A(2):460-465.
  48. Cormier-Daire V. Spondylo-epi-metaphyseal dysplasia. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2008, 22(1):33-44.
  49. http://chorobyrzadkie.blogspot.com/2013/07/dysplazja-kregowo-przynasadowo-nasadowa.html

Opracował: dr Michał Ordak, 2016-08-31